Análisis final de KEYNOTE-189 | Delvys Rodríguez-Abreu
Reyes Bernabé-Caro _, Pilar Garrido, Rosario García-Campelo, Ramón Palmero, Ángel Artal, Cristina Bayona, Delvys Rodríguez-Abreu, Marta López-Brea, Alfredo Paredes, David Vicente, José Miguel Sánchez Torres, Margarita Majem, Pilar Diz, Rocío Gordo, Margarita Coca y Javier de Castro
Este estudio observacional retrospectivo analizó las características clínicas, los patrones de tratamiento y los resultados de 120 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado ALK-positivo (CPNM ALK+) según los datos recogidos entre noviembre de 2019 y octubre de 2020 en 38 hospitales españoles. Los pacientes habían progresado tras 1-5 líneas de tratamiento previas (que incluían crizotinib en cualquier línea previa) y recibieron terapia posterior con alectinib en un programa local de acceso expandido. La mediana de edad fue de 58,7 años, el 50% de los pacientes eran mujeres, el 64,1% tenía un PS ECOG de 0-1, el 85% presentaba el estadio IV, el 95% tenía histología de adenocarcinoma y el 20,8% tenía metástasis cerebrales. Tras una mediana de 9,6 meses de tratamiento con alectinib, la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 54,5%, la tasa de control de la enfermedad (DCR) fue del 80%, la mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) fue de 9,4 meses y la mediana de supervivencia global (OS) fue de 24,1 meses. Los pacientes con metástasis cerebrales alcanzaron una tasa de control de la enfermedad intracraneal del 71,4%. Se notificaron acontecimientos adversos (EA) en el 35,8% de los pacientes (el 14,2% de los EA fueron de grado ≥3). Más del 40% de los pacientes recibieron algún tratamiento después de alectinib, con mayor frecuencia lorlatinib (65,2%) y brigatinib (32,6%). Este estudio proporciona información sobre los patrones de tratamiento en el mundo real y confirma la tolerabilidad y la prolongación de la SLP y la SG observadas con alectinib en los ensayos clínicos, en pacientes pretratados no seleccionados con CPNM ALK+ avanzado.
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OBJETIVO En el estudio aleatorizado, abierto y de fase III KEYNOTE-024, pembrolizumab mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global (SG) en comparación con la quimioterapia basada en platino en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado no tratado previamente, con una puntuación de proporción tumoral de ligando de muerte programada 1 del 50% o superior y sin aberraciones EGFR/ALK. Informamos de un análisis actualizado de la SG y la tolerabilidad, incluyendo análisis que ajustan el sesgo potencial introducido por el cruce de la quimioterapia con pembrolizumab.
PACIENTES Y MÉTODOS Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas (durante un máximo de 2 años) o a la quimioterapia basada en platino elegida por el investigador (de cuatro a seis ciclos). Los pacientes asignados a la quimioterapia podían pasar a pembrolizumab si cumplían los criterios de elegibilidad. El criterio de valoración principal fue la supervivencia sin progresión; la SG fue un criterio de valoración secundario importante. El análisis de ajuste de los cruces se realizó mediante los tres métodos siguientes: método simplificado de dos etapas, tiempo de fallo estructural que preserva el rango y ponderación de la probabilidad inversa de censura.
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La inhibición dirigida de la vía PD-L1-PD-1 podría ampliarse aún más mediante la combinación de inhibidores de PD-1 o PD-L1 con nuevos agentes de punto de control inmunitario inhibidores de la TIGIT, como tiragolumab. En el ensayo CITYSCAPE, nos propusimos evaluar la eficacia y la seguridad preliminares del tratamiento con tiragolumab más atezolizumab (anti-PD-L1) como tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM).
Los pacientes se inscribieron entre el 10 de agosto de 2018 y el 20 de marzo de 2019. En el momento del corte de datos para el análisis primario (30 de junio de 2019), 135 de los 275 pacientes evaluados para la elegibilidad fueron asignados aleatoriamente para recibir tiragolumab más atezolizumab (67 [50%]) o placebo más atezolizumab (68 [50%]). En este análisis primario, tras una mediana de seguimiento de 5-9 meses (4-6-7-6, en la población por intención de tratar, 21 pacientes (31-3% [IC 95%: 19-5-43-2]) del grupo de tiragolumab más atezolizumab frente a 11 pacientes (16-2% [6-7-25-7]) del grupo de placebo más atezolizumab tuvieron una respuesta objetiva (p=0-031). La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 5-4 meses (IC del 95%: 4-2-no estimable) en el grupo de tiragolumab más atezolizumab frente a 3-6 meses (2-7-4-4) en el grupo de placebo más atezolizumab (cociente de riesgos estratificado 0-57 [IC del 95%: 0-37-0-90], p=0-015). 14 (21%) pacientes que recibieron tiragolumab más atezolizumab y 12 (18%) pacientes que recibieron placebo más atezolizumab tuvieron acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento. El acontecimiento adverso de grado 3 o peor relacionado con el tratamiento que se notificó con más frecuencia fue el aumento de la lipasa (en seis [9%] pacientes del grupo de tiragolumab más atezolizumab frente a dos [3%] del grupo de placebo más atezolizumab). En el grupo de tiragolumab más atezolizumab se produjeron dos muertes relacionadas con el tratamiento (por pirexia e infección).
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Este análisis exploratorio evaluó de forma retrospectiva los resultados en pacientes con CPNM avanzado para determinar si las metástasis cerebrales iniciales influían en la eficacia de pembrolizumab de primera línea más quimioterapia frente a la quimioterapia sola.
Se agruparon los datos de los pacientes con CPNM avanzado de la cohorte G de KEYNOTE-021 (no escamoso), KEYNOTE-189 (no escamoso) y KEYNOTE-407 (escamoso). Los pacientes fueron asignados a quimioterapia con doble platino con o sin la adición de 35 ciclos de pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas. Todos los estudios permitieron la inscripción de pacientes con metástasis cerebrales estables previamente tratadas o no tratadas (sólo en KEYNOTE-189 y KEYNOTE-407). Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas estaban clínicamente estables durante 2 o más semanas (≥4 semanas en la cohorte G de KEYNOTE-021), no tenían evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no habían usado esteroides al menos 3 días antes de la dosis. Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas conocidas y no tratadas requerían la obtención de imágenes cerebrales periódicas.
Se incluyó a un total de 1298 pacientes, 171 con metástasis cerebrales y 1127 sin ellas. La mediana (rango) de la duración del seguimiento en el momento del corte de datos fue de 10,9 (0,1-35,1) y 11,0 (0,1-34,9) meses, respectivamente. Los cocientes de riesgo (pembrolizumab + quimioterapia/quimioterapia) fueron similares para los pacientes con y sin metástasis cerebrales para la supervivencia global (0,48 [intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,32-0,70] y 0,63 [IC del 95%: 0,53-0,75], respectivamente) y la supervivencia libre de progresión (0,44 [IC del 95%: 0,31-0,62] y 0,55 [IC del 95%: 0,48-0,63], respectivamente). En los pacientes con metástasis cerebrales, la mediana de la supervivencia global fue de 18,8 meses con pembrolizumab más quimioterapia y de 7,6 meses con quimioterapia, y la mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 6,9 meses y 4,1 meses, respectivamente. Las tasas de respuesta objetiva fueron mayores y la duración de la respuesta más larga con pembrolizumab más quimioterapia frente a la quimioterapia, independientemente del estado de las metástasis cerebrales. Las incidencias de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento con pembrolizumab más quimioterapia frente a la quimioterapia fueron del 88,2% frente al 82,8% entre los pacientes con metástasis cerebrales y del 94,5% frente al 90,6% en los que no las tenían.
